泰拉瑞亚在击败肉山后，世界将永久转变为困难模式，玩家将面临一系列全新的敌人和挑战。腐化之地、猩红之地以及新增的神圣之地会加速蔓延，地下版本也随之出现。这些区域会生成更强大的敌人，如腐化者、猩红爬行者以及神圣独角兽，它们的攻击力和生命值显著提升，且具备特殊攻击模式。地下洞穴层会随机生成珍珠石或黑檀石，伴随而来的光明木乃伊、黑暗木乃伊等敌人会主动攻击玩家，并造成异常状态效果。
困难模式中，空岛和地狱的敌人也得到强化。飞龙取代了原有的鹰身女妖，其高速俯冲和火焰吐息威胁极大；地狱新增的烈焰火轮和熔岩蝙蝠会干扰玩家的移动空间。地牢在击败世纪之花后会刷新更危险的敌人，如地牢幽魂和骷髅魔法师，前者能穿墙攻击，后者会释放追踪弹幕。这些敌人不仅攻击方式复杂，还会掉落关键材料用于制作后期装备。
机械三王作为困难模式的核心Boss，其召唤会引发对应的敌人潮。机械骷髅王出现时，骷髅狙击手和骷髅突击队会频繁骚扰玩家；双子魔眼激活后，激光眼和魔焰眼的仆从会在地面生成；毁灭者登场则伴随大量探测怪的围攻。这些敌群不仅干扰战斗节奏，还会与Boss形成配合攻势，要求玩家具备更高的战场管理能力。
当玩家触发月球事件时，天界塔周围会生成四种属性的星尘敌人。星尘细胞的分裂特性、星璇旋涡的吸扯效果、星云浮游怪的debuff叠加以及日耀烈焰的高爆发伤害，都需要针对性应对。击败这些敌人是破坏天界塔防护罩的前提，而它们的攻击模式直接关联着月球领主的战斗机制。
整个困难模式的敌人设计呈现出递进式复杂度，从基础属性的提升到机制联动的演变，玩家需要通过装备迭代和战斗策略调整来适应。神圣与腐化敌人的对立特性、空岛与地狱的空间限制、地牢与神庙的封闭环境，以及天界事件的群体作战，共同构成了肉山后的核心挑战体系。
